l 血小板帮助正常止血,14名(61%)患者仍在接受研究

骨髓增生异常综合征主要影响老年人,多数无法耐受异基因造血干细胞移植等强化的治疗手段。MDS治疗应按疾病风险和患者风险设定不同的治疗目标。过去20年中,只有几种药物获批治疗MDS,然而MDS病理生理学复杂,有多个潜在治疗靶点。德国Platzbecker教授在《血液》杂志上发文,描述了目前MDS的治疗概况及新的治疗方法。

前言

威尼斯官方网站登录,发布日期:2019-03-07 10:51浏览次数:128摘 要: 近日, 基石药业合作伙伴 Agios Pharmaceuticals公布了用于评估 ivosid 近日, 基石药业合作伙伴 Agios Pharmaceuticals公布了用于评估 ivosidenib 联合阿扎胞苷治疗新诊断的异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变型 AML 患者的一项 I/II 期试验()中的 Ib 期更新数据。基石药业拥有 ivosidenib 在大中华区的独家临床开发和商业权。中国国家药品()监督管理局已于2018年批准该款产品()以同一适应症在中国加入全球三期 AGILE 试验。 关于 TIBSOVO(ivosidenib) TIBSOVO(ivosidenib)是一种异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)抑制剂,适用于治疗经 FDA() 批准的试验检测()携带易感 IDH1突变的患有复发或难治性急性髓细胞性白血病(AML)的成人患者。有关更多信息,请访问 TIBSOVO.com。 关于 I/II 期研究 正在进行的 I/II 期研究,正在评估在无法接受强化化疗的新诊断 IDH 突变的 AML 患者中试验性地使用 ivosidenib 或 enasidenib 联合阿扎胞苷。所提供的数据来自该研究的 Ib 期部分的 ivosidenib 组,其中23名患者每天接受500mg ivosidenib 联合阿扎胞苷。ivosidenib 组的入选已经完成。 截至2018年8月1日数据截止日期,14名(61%)患者仍在接受研究。治疗周期的中位数为8。中位年龄为76岁,52%的患者年龄在75岁或以上。74%的患者有新发 AML,26%患有继发性 AML。Ivosidenib 的安全性 无论原因如何,大于等于50%的患者发生的最常见的所有级别的不良事件(AEs)为恶心(61%)、腹泻(57%)、贫血(52%)和血小板减少症(52%)。 最常见的3/4级不良事件为血小板减少症(48%)、贫血(44%)和发热性中性粒细胞减少症(44%)。 研究者报告了4例患者中的 IDH 分化综合征(DS),其中3例为严重不良事件。所有4例患者均已好转,其中2例达到完全缓解(CR),1例为疾病稳定,1例无法评估应答。 在使用 ivosidenib 和阿扎胞苷研究治疗时,平均中性粒细胞和血小板计数维持在接近或高于 CR 伴随部分血液学恢复(CRh)阈值。CRh 被定义为骨髓中原始细胞5%,没有疾病的证据且部分外周血细胞计数恢复。 关于 Agios Agios 致力于通过细胞代谢领域的科学领导,发现和开发治疗癌症和罕见遗传疾病的新型研究药物()。除了在两个治疗领域的积极研究和发现管线外,Agios 还拥有两种经批准的肿瘤精准药物和多种临床和/或临床前开发中的首款研究治疗。所有 Agios 项目都专注于基因鉴定的患者人群,并利用我们对代谢、生物学和基因组学的了解。

MDS诊断是个体化预后与治疗的第一步

骨髓增生异常综合征是一组与血细胞计数减低为特点的血液系统疾病。通常情况下,血细胞是在骨髓内产生的,但受到严密的调控。在MDS,骨髓不能有效地发挥造血功能,导致一种或多种血细胞减少,包括红细胞,白细胞和血小板。武汉大学中南医院血液内科刘尚勤

MDS诊断包括强制性分子检查,以提供重要预后和预测信息。根据国际预后评分分为低危MDS和高危MDS。IPSS修订版将MDS分为5个危险组,不同危险组进展为急性髓系白血病(AML)的可能性及生存预后各不相同。

每种类型的血细胞执行多项功能,包括下列各项:

MDS突变的鉴定有助于诊断,但有些突变在健康老人中低频存在,只在不明原因血细胞减少和疑似髓系肿瘤时有意义。剪接体基因突变或累及TET2、DNMT3A和ASXL1的突变对疾病进展有高度预测作用。MDS的突变数量和类型对预后也有影响:大部分与不良预后相关,但SF3B1突变且无过多原始细胞时结果较好。详尽的分子诊断对IPSS中危1年轻患者很重要,携带至少1个不良预后突变时需严密随访,甚至按照HR-MDS治疗,如allo-HSCT。

l 红血细胞运输氧气到全身

图1根据MDS不同阶段,优选治疗手段

l 白血细胞保护人体免受感染

图2MDS治疗药物时间表

l 血小板帮助正常止血

MDS的现代标准治疗

MDS病友,骨髓产生的血细胞与脾脏清除的血细胞无法保持平衡,导致体内血细胞数量减少,出现出血,感染和贫血症状。贫血是红细胞减少所致,表现为疲劳,气短,或心脏衰竭。

低危MDS

MDS可能会自发的出现,也可继发于化疗或放疗数年后出现(称为治疗相关性MDS)。治疗相关性MDS不常见,通常更难以治疗。大多诊断为MDS的病友年龄通常大于60岁,MDS也可发生在儿童时期。

治疗目标是改善血细胞减少,预防并发症,减少输血和改善生活质量。

症状

图1根据MDS不同阶段,优选治疗手段

有些MDS病友没有症状,常常因为其它原因做化验检查时被发现。大多数MDS病友因出现贫血症状而就医,包括疲劳,乏力,胸闷,胸痛,头晕,注意力很难集中或气短。

1.等待观察

少数MDS病友因感染,瘀癍和出血而确诊。在疾病的早期,发热和体重减轻的症状也少见。

多数LR-MDS如只是血细胞轻微减少且无症状,宜支持治疗,这也适用于预期寿命很低的其他MDS阶段患者。身体状态好的LR-MDS,如血细胞减少相关症状不多,亦无过多原始细胞或不良细胞遗传学/分子改变时,只需定期随访。有高危预后特征的无症状LR-MDS,如携带ASXL1突变,需重点监测血细胞减少是否不断恶化,原始细胞是否增加,细胞遗传学/分子是否进展。

诊断

图2MDS治疗药物时间表

MDS的诊断主要依据实验室的检测结果,检查项目包括以下:

2.贫血的治疗

l 血细胞计数:红,白血细胞和血小板

ESA治疗贫血

l 外周血血涂片:在显微镜下观察血细胞的数量,大小,形状,类型

贫血是MDS最常见的症状,定期输注红细胞可致铁过载。ESA[重组促红细胞生成素(EPO)或达贝泊汀(DAR)]是贫血的标准治疗,近期EPO-alfa在欧盟获批,其治疗反应率高于DAR。

l 细胞遗传学分析:检测血液或骨髓细胞有无染色体异常的迹象。细胞的遗传学异常,可能会影响MDS病友的治疗选择。

如治疗前指标显示疾病可能对ESA有反应,则ESA应作为LR-MDS一线治疗,判断指标包括内源性EPO小于500IU/L和8周内输血少于4个单位。多数ESA治疗反应发生在3个月内,持续时间15~18个月。无或失去治反应者,联合G-CSF可使20%患者获治疗反应。环形铁幼粒细胞从G-CSF治疗获益多于非环形铁幼粒细胞。

l 骨髓穿刺和活检:从骨内的取出骨髓样本,用显微镜来检查有无异常血细胞。

治疗delMDS的贫血

骨髓增生异常综合征的类型

ESA也是delLR-MDS一线选择,出现反应的可能性很高。但EPO过高者,预测对ESA无反应或反应短暂。需持续输血者,可予以来那度胺治疗,反应率70%,反应时间2年。MDS004研究中,约40%患者5年时发展为急性髓系白血病。

根据外周血血细胞计数,骨髓中异常细胞的数量和细胞遗传学异常,将MDS病友分为几个亚群。这个分类系统称为MDS世界卫生组织的分类标准。随着病情的进展,一个亚群的MDS可能会随时间的延长而发生转变。大约10到15%的MDS最终会进展为急性髓系白血病。

TP53突变者采用来那度胺治疗较少可能获完全细胞遗传学缓解,发生白血病概率高于无TP53突变者。因此,delLR-MDS携带TP53突变者或来那度胺治疗期间出现TP53突变时应视为另一类疾病,需加强监测。GermanLEMON5研究显示,TP53突变者总反应率和生存率更低,虽存在克隆演变,但不影响结果。另一研究表明,TP53突变等位基因负荷小于20%的MDS预后较好。除TP53外,TET2和RUNX1突变也增加delLR-MDS进展可能。即使无疾病进展,来那度胺治疗也会失败,应评估是否适合allo-HSCT或临床研究,不符合时考虑低甲基化药物。

也许,最有用的MDS的临床分类系统是国际预后评分系统。这个系统考虑到年龄,血液学异常的类型和细胞遗传异常等因素。根据这个标准,MDS病友可分为四组,分别为低危,中危1,中危2,高危组。

图3低危MDS治疗流程

治疗上,建议根据病人的IPSS评分分组进行,低危组的MDS在很长一段时间内可能不需要治疗,而中危或高危的MDS通常需要及时治疗。

非delMDS贫血的二线治疗

治疗

1)铁螯合剂支持治疗

除骨髓移植外,目前还没有治愈的MDS的方法。但有很多治疗方案可控制MDS的症状,防止并发症和提高生活质量。并不是所有的MDS病友都需要立即治疗。病友出现MDS的相关症状时,需要立即治疗。没有症状的患者,通常需要密切监测疾病的进展。

许多MDS患者体内累积了过量铁,产生有活性的血清铁,对MDS产生多种影响。TELESTO研究评估了铁螯合剂对LR-MDS的作用,无事件生存风险降低36.4%,总生存无显著差异。多数指南建议铁蛋白指导螯合治疗,最常用螯合剂地拉罗司,拟行allo-HSCT者,螯合治疗为强制性。

对有症状的病友,我们的治疗方法是根据国家综合癌症网络推荐进行。我们要根据病人的年龄,体能状态和IPSS风险评分等特点进行治疗。

2)来那度胺

治疗方案 - MDS患者的治疗方案通常分为三类:

3期安慰剂对照研究评估了来那度胺治疗ESA难治性非delRBC-TD的疗效,27%患者的脱离红细胞输注(RBC-TI)超过8周,反应时间8.2个月。有研究表明,ESA耐药的LR-MDS来那度胺和ESA联合治疗能显著提高反应率,但反应时间无改善。

l 支持治疗:支持治疗是处理MDS病友的一个重要组成部分。包括输血纠正血细胞计数过低,使用抗生素控制感染。

3)免疫抑制剂

l 高强度治疗:需要住院进行,包括单独联合化疗,联合化疗合并骨髓移植。

MDS的免疫异常逐渐得到认识,许多研究评估抗胸腺细胞球蛋白的疗效,无论是否联合环孢素,全血细胞均有改善,有效率16%~67%,疗效预测因素包括MDS-SLD不伴环形铁粒幼细胞、骨髓增生不良、DR15HLA、小于60岁、女性、8号染色体三体和输血依赖持时短。回顾性分析显示,与兔ATG相比,马ATG反应率更高,但SF3B1突变降低治疗反应。

l 低强度治疗:不需要住院治疗,包括使用造血生长因子,低强度的化疗,免疫抑制治疗或沙利度胺衍生物治疗。

增生不良、正常核型、生长因子一线治疗失败的MDS仍推荐ATG/CsA治疗。CD52抗体alemtuzumab治疗HLA-DR15表达、输血依赖的LR-MDS治疗反应率达72%,MDSC通过TLR信号介导骨髓微环境炎症激活固有免疫系统,近期有研究针对上述途径进行治疗。

推荐治疗方案 - 我们一般采用治疗MDS的方法如下:

4)去甲基化药物(HMA)

l 高危MDS(IPSS评分大于1.5)的患者:一般采用高强度的化疗。

标准或减低剂量HMA对LR-MDS也有治疗作用,但一线ESA失败后其治疗活性有限,法国研究中只有16.3%获得RBC-TI,联合ESA疗效也无进一步改善。一线低剂量地西他滨治疗3天,RBC-TI率达32%。口服阿扎胞苷治疗更方便,可长时间低剂量持续治疗,然而3期研究因毒性致使研究提前终止。

l 低危MDS(IPSS评分小于1.5)的患者:一般采用低强度的化疗,或单独支持治疗

5)异基因造血干细胞移植

l 支持治疗:适用所有的MDS病友

虽然越早移植疾病长期结果越好,但病情较轻者标准治疗疗效也很好,因此不宜移植以减少治疗相关死亡风险。EBMT对246例IPSS低危/中危1MDS研究显示,3年生存率58%,总的非复发死亡率为30%。因此,LR-MDS一线治疗失败后,若携带不良预后特征且无相应临床研究时,应个体化考虑是否适合移植。

低强度治疗

6)低危MDS贫血的新治疗方法

支持治疗:包括治疗MDS病友的因白细胞,血小板,红细胞减少导致的症状或体征。由于MDS发生在高龄患者,常伴有慢性疾病,支持治疗非常重要,并适合所有患者。虽然支持治疗不能治愈本病,但它们可以提高病友的生活质量和延长病友生存期。

a.红细胞成熟剂(EMA)

输血: 如果病友的红细胞或血小板计数变得非常低,可进行输血治疗。一个人可以捐献全血或单一血液成分,如红细胞或血小板。所有捐献的血液和血液制品都要进行传染病检测,目前,因输注血液制品而发生传染病的风险是非常低的。

luspatercept和sotatercept均可中和RBC生成负调控因子。luspatercept治疗LR-MDS的PACE-MDS研究显示,63%的患者有红系反应,38%的患者不再依赖输血,毒性有限。除常用的反应预测因素之外,环形铁粒幼细胞或SF3B1突变亚组的治疗反应更好,进一步MEDALIST研究中,luspatercept治疗ESA难治或不适合的RS-MDS或SF3B1突变LR-MDS,结果达主要终点,中位反应时间30周。sotatercept与luspatercept治疗LR-MDS的结果相似。

l 红血细胞 - 红细胞输注用于治疗贫血所致的症状或体征,包括疲倦或气短。如果频繁或多次输注红细胞,可能会出现铁过载,导致器官损害。建议采用铁螯合剂治疗,以清除体内过量的铁。铁螯合给药方式可采取口服,皮下注射或静脉注射。

b.HIF或端粒酶调节

l 血小板 - 血小板输注可预防或治疗因血小板太少引起的出血问题。

roxadustat是口服低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂,通过增加内源性EPO促进RBC生成,并通过调节铁调素改善铁调节,治疗MDS贫血和慢性肾病。目前正在进行LR-MDS和低RBC输注负荷、慢性肾病患者的3期研究。

造血生长因子 - 造血生长因子能促进血细胞的生长和发育。使用的生长因子可以减少病友的输血次数。然而,许多MDS病友人对造血生长因子治疗没有反应,原因可能是骨髓造血存在缺陷。

imetelstat是端粒酶抑制剂,靶向端粒短、酶活性高的细胞。端粒和端粒酶是维持正常造血的关键。研究表明,MDS细胞端粒明显短于健康对照,高的端粒酶活性与疾病风险相关。目前,RBC输注依赖和ESA复发或难治性LR-MDS中,正在进行imetelstat的2期及3期研究,37%获得RBC-TI,包括克隆负荷的减少。

l 重组人粒细胞集落刺激因子或重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子刺激粒细胞的产生,并可提高患者的白细胞计数。但不推荐单独使用G-CSF。

c.血小板减少的治疗

l 重组人红细胞生成素促进红细胞的生成,降低20%的MDS患者对对红细胞输注的需要。

约一半LR-MDS有血小板减少,严重减少者较少。除HMA之外,血小板输注和TPO受体激动剂是目前唯一合理的治疗。罗米司亭研究中,36%患者有血小板反应和生存获益,有些甚至出现三系反应。艾曲波帕治疗LR-MDS的研究显示,47%有血小板反应,10%出现外周血短暂原始细胞升高,应严密监测。上述2种药物优先用于研究及原始细胞小于5%的患者。

通常情况下,EPO是单独使用。然而在某些情况下,这两种生长因子联合使用。

高危MDS

低强度化疗-化疗药物用于治疗MDS的目的是使骨髓细胞超正常细胞方向发育,提高红细胞,白细胞和血小板的产量。低剂量单药的化疗被推荐用于低危MDS,或中高危不能耐受高强度化疗或骨髓移植的病友。

主要目标是改变疾病自然病程,控制疾病进展,提高生存率。治疗前应评估是否适合allo-HSCT,这对后续工作有重要影响。

l 阿扎胞苷-和单独应用支持治疗相比,阿扎胞苷可能会增加生存率,并提高生活质量。

1.一线HMA

l 地西他滨-地西他滨类似于阿扎胞苷,能增加MDS完全缓解率。完全缓解是指在血液或骨髓中有没有检测到原始细胞,骨髓功能正常。

不适合强化治疗的高危MDS,HMA是唯一获批的标准治疗,阿扎胞苷和地西他滨活性相似。研究显示,与强化疗在内的标准治疗相比,阿扎胞苷生存获益显著。HMA治疗有较高的完全缓解率,对后续拟行allo-HSCT的HR-MDS有意义。HMA治疗反应时间较短,尚无可预测治疗反应的因素。与不良生存相关的标志包括外周原始细胞、一般状态差、输血负荷高和不良细胞遗传学。HMA对所有细胞遗传学亚组均有治疗活性,不良核型的治疗反应短于正常核型。总体中位反应时间约1年,少数可长期缓解。

l 来那度胺-来那度胺是沙利度胺的类药物,尤其适用于有贫血的病友和伴有5号染色体异常的低危MDS的病友。治疗后的病友,可能脱离红细胞输注治疗。

2.allo-HSCT:适应证和时机

l

MDS进行allo-HSCT治疗时相关并发症严重,因此需严格选择患者,明确影响allo-HSCT预后的疾病和患者因素。MDSIPSS中危2/高危患者,或IPSS-R高危/极高危、年龄最大为70~75岁、一般状态好且无严重并发症患者,均考虑allo-HSCT。

免疫抑制剂-在有些MDS病友,免疫系统异常会造成骨髓造血机能减退。特别是那些骨髓中造血细胞数量明显减少的病友。

应采用HSCT合并症指数评估移植前合并症状态,因其可影响移植结果;allo-HSCT最佳时机仍是挑战;IPSS-R可预测移植后结果;染色体核型异常是复发的重要危险因素;正在评估口服阿扎胞苷allo-HSCT后维持治疗的作用,还可根据MRD指导治疗。

这些患者往往是比较年轻,疾病处于早期阶段,且骨髓造血细胞减少。由于骨髓受到免疫系统的攻击,对免疫抑制治疗有效,从而增加血细胞的产生,能使50-60%HLA DR2阳性的病友脱离红细胞输注。

allo-HSCT前患者是否应接受HMA或化疗治疗?研究表明,接受过任一治疗的患者,allo-HSCT后的结果相似,但诱导化疗的意义仍不清楚。CPX-351与常规强化疗相比,有更高的治疗反应率和更好的耐受性,其应用可能会促进强化疗的复兴。多数适合allo-HSCT的患者,使用HMA至少可为确定合适供者赢得时间,但部分患者治疗前4个月疾病进展或严重感染,导致后续无法移植。

免疫抑制剂包括抗胸腺细胞球蛋白和环孢素A。 ATG通常是每天一次静脉注射,共四天。而环孢素通常是口服,每日两次,直到出现疗效。

移植预处理的强度与死亡率相关,减低强度预处理现已用于老年MDSallo-HSCT中,研究表明清髓方案与RIC的生存无差异。目前普遍认为,铁过载直接影响allo-HSCT结果,allo-HSCT前LPI升高增加感染相关的无复发死亡率,降低总生存,因此移植前应进行铁螯合治疗。

大多数接受ATG的治疗的病友会出现血清病,表现为荨麻疹,水肿和发热。在应用ATG治疗的同时,给予激素,能减轻症状。

3.高危MDS治疗新概念

高强度治疗

二代HMA

高强度化疗-中危或高危的MDS可采用类似治疗急性髓系白血病的方案进行化疗。化疗的目的是杀死异常细胞或阻碍细胞生长。然而,这种治疗方法建议只推荐给那些相对年轻(例如,年龄

新一代DNA去甲基化药物guadecitabine不被胞苷脱氨酶降解,半衰期和暴露时间长于其活性代谢产物地西他滨。3期研究正在评估老年MDSHMA失败后该药的治疗作用。另一种口服地西他滨复合制剂,含有胞苷脱氨酶抑制剂cedazuridine,目前正在评估其一线治疗作用。

HMA新的联合治疗

研究并未显示阿扎胞苷与来那度胺、伏立诺他或艾曲波帕联合治疗优于单药阿扎胞苷。另有研究采用阿扎胞苷联合HDAC抑制剂pracinostat治疗MDS,NEDD8激活酶抑制剂pevonedisat联合阿扎胞苷治疗白血病,IDH1或IDH2抑制剂单药治疗复发IDH突变AML或MDS,venetoclax联合阿扎胞苷治疗HR-MDS,HMA与不同免疫检查点抑制剂联合治疗。

靶向TP53

HR-MDS和TP53突变患者,即使进行allo-HSCT治疗,结果也很差。10天地西他滨治疗对TP53突变AML和MDS有效,可暂时清除突变细胞,目前并无优先推荐某种HMA。APR-246对突变TP53转录活性有调整作用,与HMA联合治疗前景诱人。抑制对TP53表达有抑制作用的蛋白质,重新激活非突变TP53介导的作用,如ALRN-6924。

HMA失败患者的选择

HMA失败后的治疗结果很差,中位生存小于6个月,allo-HSCT仍是唯一潜在可治愈方法,转换成其他HMA,小部分有短暂治疗反应。如拟行allo-HSCT,可考虑强化疗,但只有30%~40%可获缓解且持时较短。CPX-351是脂质体阿糖胞苷和柔红霉素复合物,可能适合HR-MDS进展的AML。多激酶抑制剂rigosertib可能对早期HMA失败患者有更大的治疗作用,相关研究正在进行。

其他治疗方法包括靶向分子治疗,如IDH或FLT3抑制剂。MDS中最常见的突变影响剪接,口服剪接体调节剂H3B-8800正在评估中。目前免疫治疗研究激增,为治疗提供更多希望。

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